- PROKR1 선택적 작용제로써 셀레콕시브 발굴 및 근육기능 향상 기전 규명 -
[연구필요성]
근감소증은 근육 단백질 대사 불균형으로 근육량과 근력이 감소하는 질환으로, 고령화로 유병률이 급증. 기존 치료제의 임상 실패와 부작용으로 인해 새로운 약물 타겟과 기전에 기반에 신약의 필요성 증대.
[연구성과/기대효과]
박중훈 교수 연구진은 PROKR1 활성화로 근육량과 근력을 개선하고, 저분자 작용제 셀레콕시브를 발굴. 셀레콕시브로 각인된 마우스는 고지방식에서도 산화성 근섬유 증가와 대사 개선 효과를 유지. 본 연구는 세계 최초로 PROKR1 선택적 저분자 작용제를 발굴하고, 근감소증·비만 치료를 위한 새로운 약물 골격을 제시하여 근감소증·비만 치료 신약 개발의 기반을 마련함.
[본문]
근감소증은 근육 단백질의 동화·이화 작용의 불균형에 의해 근육량과 근력이 감소하는 질환으로, 전 세계적인 인구의 고령화에 따라 유병률 또한 폭발적으로 증가하고 있다. 지금까지 남성호르몬 및 마이오스타틴 작용 기전을 중심으로 다양한 치료제가 연구되었으나, 임상적 유효성 증명에 실패하거나 발암성 등 심각한 부작용으로 인해 새롭고 안전한 약물 타겟과 치료 기전에 대한 수요가 높다.
서울대학교 국제농업기술대학원 (경제동물과학 전공) 박중훈 교수 연구진은 PROKR1이 산화성 근섬유의 분화를 촉진하고 근육량 및 근력이 개선되는 효과를 입증한 후, PROKR1에 대한 저분자 작용제 연구를 통해 셀레콕시브를 발굴하였다. 임신 중 셀렉콕시브에 의해 PROKR1 활성 효과가 각인된 마우스는 출생 후 20주령까지 고지방식이 조건에서도 PROKR1 신호전달경로의 지속적인 활성을 통해 미토콘드리아가 풍부한 산화성 근섬유 증가와 이를 통한 에너지 소비량, 지방산 산화능의 증가, 인슐린 저항성 개선, 그리고 체지방량의 감소를 동반한 전신적인 대사능 향상을 유지하였다.
상기 연구결과는 세계 최초로 생체 적용이 가능한 PROKR1 선택적 저분자 작용제를 발굴하고, 이를 통해 미충족 의료 수요가 높은 근감소증, 근감소성 비만, 그리고 비만 치료로 인한 근손실의 예방 및 치료를 위한 새로운 약물 골격을 제시하므로써 근감소증 치료 신약 개발의 과학적 기반을 마련하였다.
이번 연구성과는 근육 연구 분야에서 세계적인 권위를 자랑하는 악액질, 근감소증 및 근육 저널 (Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle) 1월 30일 온라인 판에 게재되었다.
이 논문은 정부(과학기술정보통신부)의 재원으로 한국연구재단 과학기술분야 기초연구사업 중견연구 (2021R1A2C1006926)와 과학기술정보통신부, 산업통상자원부, 보건복지부의 재원으로 국가신약개발사업단의 국가신약개발사업 지원 (RS-2024-00336938)으로 수행하였다.
[연구결과]
Celecoxib Enhances Oxidative Muscle Fibre Formation and Improves Muscle Functions Through Prokr1 Activation in Mice
Jeong Hwan Park, Jongsoo Mok, Seoah Park, Dooho Kim, Min-Su Kang, Tae Sub Park, Joonghoon Park
(Cachexia, Sarcopenia and Muscle, https://doi.org/10.1002/jcsm.13704)
NR4A2 활성를 통해 산화성 근섬유 분화를 촉진하고 근육량과 근력을 개선하는 효과가 입증된PROKR1의 저분자 작용제 연구를 통해 셀레콕시브를 발굴, 임신 중 셀레콕시브에 의해 PROKR1 활성 효과가 각인된 마우스는 출생 후 20주령까지 고지방식이 조건에서도 산화성 근섬유 증가, 에너지 소비량 및 지방산 산화능 향상, 인슐린 저항성 개선, 체지방 감소 등 대사 개선 효과를 유지.
- ○PROKR1 (Prokineticin receptor 1, GPR73): PROKR1은 G protein-coupled receptor (GPCR) 중 하나로 PROK2라는 리간드에 특이적으로 결합한다. PROKR1은 혈관 발달에 관여하며, 지방 분화, 근육 내 포도당 흡수 등 대사 기능에도 역할을 하는 것으로 알려져 있다.
- ○CREB (cAMP response element binding protein): CREB은 세포 내에서 cAMP라는 신호분자에 반응하여 NR4A2를 포함한 다양한 유전자의 발현을 조절하는 전사인자이다. CREB은 1987년에 처음으로 발견되었으며, 구조와 기능이 비슷한 단백질로 ATF 등이 있다.
- ○NR4A2 (Nuclear receptor subfamily 4 group A member 2, Nurr1): NR4A2는 NR4A1/3와 함께 운동 후 근육에서 발현량이 증가하는 전사인자로 아직 리간드가 밝혀지지 않은 핵수용체이다.
- ○근섬유 (Muscle fiber): 근육은 근육세포의 분화와 융합을 통해 형성된 근섬유로 구성되어 있고, 근섬유는 산화성과 해당성으로 구분된다. 산화성 근섬유는 산소를 사용하여 에너지를 생성하며 지속적인 저강도 운동에 적합하고, 미토콘드리아, 혈관 분포, 마이오글로빈의 함량이 높아 적색근이라고도 불린다. 반면, 해당성 근섬유는 해당 과정을 통해 에너지를 생성하고 단시간 지속되는 고강도 운동에 적합하며 백색근이라고도 불린다.
- ○셀레콕시브 (Celecoxib): 셀레콕시브는 선택적 COX-2 억제제인 비스테로이드성 소염진통제(NSAID)로, 골관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염 등의 증상 완화에 사용된다. 염증을 억제하는 작용으로 인해 근육 손실을 줄이고 근육량 유지에 긍정적인 영향을 미칠 가능성이 있으며, 일부 연구에서는 근육 보호 효과가 보고된 바 있다.
[그림설명]
PROKR1 선택적 작용을 통한 셀레콕시브의 근육기능 향상 기전
셀레콕시브는 PROKR1를 선택적으로 활성화하여 CREB을 인산화하고, 인산화된 CREB은 NR4A2의 프로모터에 결합하여 NR4A2의 발현을 높인다. 발현된 NR4A2는 PGC1a와 상호작용하여 미토콘드리아 함량과 지방산 산화능이 증가된 산화성 근섬유 분화를 촉진하여 근육량과 근력을 향상시킨다.