- 당질코르티코이드에 의한 미토콘드리아 내 아밀로이드 베타 축적 -
[연구필요성]
스트레스로 인한 당질코르티코이드 증가는 미토콘드리아 기능의 손상을 일으켜 알츠하이머병의 초기 병인으로 작용하는 데 중요한 역할을 함. 당질코르티코이드는 미토콘드리아의 산화적 인산화, 칼슘 조절 기능, 미토콘드리아 자가탐식 등의 기능을 손상시켜 미토콘드리아의 항상성을 깨뜨린다고 알려져 있음.
당질코르티코이드에 의해 아밀로이드 전구체 단백질을 자르는 β-secretase 1(BACE1)의 발현이 증가한다는 것은 다수의 연구 결과를 통해 이미 증명된 바 있음. 하지만, 당질코르티코이드는 아밀로이드 전구체 단백질의 C99 단편을 아밀로이드 베타로 분해하는 γ-secretase의 발현 변화는 유발하지 않음. 이에 따라 당질코르티코이드와 γ-secretase와의 상관관계에 대한 연구는 부족한 상황임.
따라서 서울대 수의대 한호재 교수 연구팀은 γ-secretase가 높은 수준으로 존재하는 영역인 MAM에 초점을 맞추어, 당질코르티코이드에 의한 γ-secretase 효소 활성 조절 기전을 규명하기 위한 연구를 진행하였음.
[연구성과/기대효과]
연구팀은 높은 농도의 당질코르티코이드 환경에서 γ-secretase의 구성 단백질인 PSEN1에 의한 미토콘드리아 내 아밀로이드 베타 축적 기전을 규명하고, 핵심 조절 단백질인 Rer1이 치매의 예방 및 치료 표적으로 활용될 수 있음을 제안하였음.
스트레스가 미토콘드리아 내 아밀로이드 베타 축적을 통해 미토콘드리아 기능 장애와 알츠하이머병의 초기 발생에 어떻게 영향을 미치는지 밝힘으로써 알츠하이머병의 발생 기전을 이해하고 이에 대한 새로운 치료법과 예방법을 개발하는 데에 기여할 수 있을 것으로 기대함.
해당 연구성과는 과학기술정보통신부·한국연구재단 이공분야기초연구사업 (중견연구, 선도연구센터지원사업)의 지원으로 저명 국제학술지인 ‘Redox Biology(2023년 영향력 지수: 11.4)’에 “Glucocorticoid enhances presenilin1-dependent Aβ production at ER’s mitochondrial-associated membrane by downregulating Rer1 in neuronal cells”의 논문명으로 온라인 발행(2023년 7월 20일)되었음 (PMID: 37494768 DOI: 10.1016/j.redox.2023.102821 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37494768/).
[본문]
현대인들이 겪는 다양한 스트레스가 알츠하이머병 발생에 중요한 환경 요인이라고 할 수 있음. 스트레스로 인해 혈액 내 당질코르티코이드가 증가하고, 이는 알츠하이머병의 발생 위험을 직간접적으로 증가시킴. 당질코르티코이드는 미토콘드리아 기능을 손상시킴으로써 알츠하이머병의 초기 발생을 촉진시킴.
당질코르티코이드가 아밀로이드 전구체 단백질 분해효소인 β-secretase의 발현을 증가시킨다고 알려져있지만, γ-secretase의 발현에는 미미한 영향을 미친다는 연구 결과가 있어서 γ-secretase의 효소 활성에 관해서는 간과하고 있었음.
따라서, 이 연구에서는 γ-secretase 효소에 초점을 맞추어 당질코르티코이드가 이 효소의 활동에 어떤 영향을 미치는지를 밝히고자 하였음. γ-secretase는 MAM에 많이 존재하기 때문에 MAM 형성이 증가할수록 γ-secretase의 활성 또한 증가하게 됨. 또한 그 결과 미토콘드리아 내 아밀로이드 베타의 축적이 일어나게 되는데, 이는 세포 외 아밀로이드 베타 침착보다 먼저 생성되어 알츠하이머병의 초기 진단 마커가 됨.
MAM에서의 γ-secretase 활성을 조절하는 것이 초기 알츠하이머병을 예방할 수 있어 당질코르티코이드가 γ-secretase를 MAM으로 이동 및 이에 따른 미토콘드리아 내 아밀로이드 베타 축적 기전을 규명하였음. 또한 스트레스 유도 모델에서 γ-secretase 활성 감소를 통한 인지장애 완화 효과를 검증하기 위한 연구를 진행하였음.
[연구결과]
Glucocorticoid enhances presenilin1-dependent Aβ production at ER’s mitochondrial-associated membrane by downregulating Rer1 in neuronal cells
Gee Euhn Choi, Ji Yong Park, Mo Ran Park, Jee Hyeon Yoon, Ho Jae Han
Redox Biology (in press PMID: 37494768 DOI: 10.1016/j.redox.2023.102821)
연구진은 고농도 당질코르티코이드 환경에서 γ-secretase의 효소 활성이 미토콘드리아에서 증가하는 것을 확인하였으며, PSEN1의 MAM으로의 이동이 미토콘드리아 내 아밀로이드 베타 축적을 촉진 시킴을 규명하였음.
당질코르티코이드에 의한 Rer1 단백질 수준의 감소는 PSEN1의 MAM으로의 이동을 촉진시켰으며, Rer1 단백질의 발현 증가 시 미토콘드리아 내 아밀로이드 베타 축적을 억제하고 미토콘드리아의 기능과 세포 생존률을 회복시킴을 확인하였음.
당질코르티코이드에 의해 핵 내로 이동한 GR은 Rer1의 전사를 억제하였음. 또한 당질코르티코이드에 노출된 마우스에서 GR을 억제 시 Rer1 발현이 증가하며 인지 기능이 회복됨을 밝혔음. 이를 통해 Rer1이 당질코르티코이드 노출에 의한 미토콘드리아 내 아밀로이드 베타 생성과 관련하여 신뢰성 있는 표적 단백질이라고 할 수 있음.
[용어설명]
- ○MAM: Mitochondrial-associated membrane of ER: 미토콘드리아와 소포체 사이의 막 구조
- ○PSEN1: Presenilin 1: 아밀로이드 전구체 단백질의 C99 단편을 자르는 γ-secretase를 구성하는 단백질 중 하나
- ○Rer1: ER retrieval protein: PSEN1을 ER로 회수시키는 단백질
- ○GR: Glucocorticoid receptor: 당질코르티코이드 수용체
[그림설명]
당질코르티코이드에 의한 미토콘드리아 내 아밀로이드 베타 축적
당질코르티코이드는 GR의 핵 내 이동을 촉진해 Rer1의 발현을 감소시켰다. 감소한 Rer1은 PSEN1의 세포막-엔도솜을 통한 MAM으로의 이동을 촉진시켰다. 결과적으로, MAM에서 아밀로이드 베타의 생성이 증가하여 미토콘드리아 내 아밀로이드 베타 축적과 이에 따른 인지장애를 유발했다. (GR: 당질코르티코이드 수용체, Rer1: PSEN1을 소포체로 회수시키는 단백질, PSEN1: γ-secretase를 구성하는 단백질 중 하나, MAM; 미토콘드리아와 소포체 사이의 막 구조)