서울대학교

- 조골세포 미토콘드리아 추출물을 골형성 촉진제로 -

[연구필요성]

골기질에서 미토콘드리아 유래 물질이 대량으로 발견되어 골형성 과정에서 미토콘드리아의 역할을 밝히고자 연구를 진행

[연구성과/기대효과]

본 연구에서는 조골세포가 활성화되면 세포소기관인 미토콘드리아가 세포 밖으로 분비되어 골전구세포가 조골세포로 분화되는 것을 촉진시키고, 이 과정에서 미토콘드리아의 형태가 도넛 모양으로 변한 후 작게 분열하여 세포 밖으로 분비되기 좋은 형태를 갖게 된다는 것을 처음으로 밝혀냈다. 미토콘드리아의 도넛 모양 형태변화를 유도하는 여러 물질들이 조골세포의 미토콘드리아 분비를 촉진시켰고, 분비된 미토콘드리아를 수집하여 골 결손 부위에 이식하면 골재생이 향상된다는 것을 보여줬다.

이러한 연구결과는 조골세포에서 추출한 미토콘드리아가 골질환의 예방 및 치료를 위해 골형성 촉진제로 개발될 수 있음을 시사한다.

[본문]

뼈에서는 왜 미토콘드리아 성분이 많이 검출될까?

서울대학교 치의학대학원 이윤실 교수 연구진은 뼈에서 미토콘드리아 성분들이 대량으로 검출되는 것에 영감을 받아 세포소기관인 미토콘드리아가 골형성 과정에서 세포 밖으로 활발하게 분비될 수 있다는 가설을 세우고, 조골세포의 미토콘드리아에만 녹색형광단백질이 발현되는 유전자변형 마우스를 제작하여 골형성 과정에서 조골세포 내 미토콘드리아의 역동적인 변화를 관찰하였다. 이 과정에서 연구팀은 유전자변형 마우스에서 추출한 조골세포를 활성화시키면 미토콘드리아의 형태가 도넛 모양으로 변화한 후 작게 분열하여 세포 밖으로 분비되고, 분비된 미토콘드리아는 주변의 골전구세포가 조골세포로 분화하는 것을 촉진시킨다는 것을 처음으로 밝혔다. 연구팀은 미토콘드리아의 도넛모양 형성 및 분열을 증가시키면, 미토콘드리아 분비가 증가되면서 골형성이 촉진되고, 반대로 미토콘드리아의 융합을 증가시켜 분비를 감소시키면 골형성이 억제된다는 것도 확인하였다.

이윤실 교수는 “조골세포에서 분비된 미토콘드리아를 골결손 부위에 이식하면 골재생이 촉진된다는 것을 동물실험으로 확인함으로써 조골세포 유래 미토콘드리아가 골형성 촉진제로 개발될 수 있다는 가능성을 제시했다.”며 “현재 골감소증 치료제의 대부분이 골흡수를 억제하는 기전을 활용하고 있고, 이런 종류의 약물은 부작용을 줄이기 위해 일정기간 약물치료 후 약물을 중단하는 약물 휴지기(Drug Holiday)를 가져야 하는데, 이 기간에 골형성 촉진제가 골절 위험군 환자에게 대안으로 사용될 수 있으며, 조골세포 유래 미토콘드리아가 그 용도의 치료제로 사용될 수 있을 것으로 기대한다”고 덧붙였다.

공동 제1저자인 서준호 박사과정생은 “일반적으로 미토콘드리아는 세포에 필요한 에너지를 생산하는 기관으로 알려져 있지만, 본 연구에서는 이러한 기능 외에도 미토콘드리아가 자체적으로 소포체를 생성하고 이를 세포 밖으로 분비하여 주변세포의 분화를 촉진하는 새로운 생물학적 기전을 규명하여 미토콘드리아의 기능에 대한 이해를 확장시키는데 기여했다”고 전했다.

공동 제1저자인 김나경 박사과정생은 “이번 연구에서 Confocal Airyscan, Lattice SIM, STEM, Bio-HVEM, Holotomography 등 다양한 이미징 기법을 통해 조골세포가 뼈를 형성하는 동안 미토콘드리아가 도넛 모양으로 변하면서 소포체를 분비하는 과정을 직접 보여줌으로써 그동안 밝혀지지 않았던 생명현상을 새롭게 밝혀냈다는 점에서 의미 있는 연구라고 생각한다”고 하였다.

본 연구결과는 이러한 성과를 인정받아 대사생물학 분야 최고 권위학술지인 셀 메타볼리즘(Cell Metabolism) 지에 2023년 2월 7일(한국시간 8일)에 게재되었으며, 저널의 표지로도 선정되었다.

본 연구는 한국연구재단의 지원을 받아 수행되었다.

[연구결과]

Mitochondrial Fragmentation and Donut Formation Enhance Mitochondrial Secretion to Promote Osteogenesis

Joonho Suh, Na-Kyung Kim, Wonn Shim, Seung-Hoon Lee, Hyo-Jeong Kim, Eunyoung Moon, Hiromi Sesaki, Jae Hyuck Jang, Jung-Eun Kim, Yun-Sil Lee
(Cell Metabolism 게재)

미토콘드리아 성분이 골기질에서 풍부하게 검출되는데, 이는 골형성 과정에서 세포소기관인 미토콘드리아가 세포 밖으로 운반된다는 것을 암시한다. 본 연구에서는 조골세포에서 미토콘드리아와 미토콘드리아 유래 소포체가 분비되어 골전구세포가 조골세포로 분화되는 것을 촉진하고, 골형성 과정에서 미토콘드리아의 형태가 도넛 모양으로 변화한 후 작게 분열하여 세포 밖으로 분비되기 좋은 형태를 띄게 되며, CD38/cADPR 신호를 통해 세포 밖으로 분비된다는 것을 밝혔다. 또한 Opa1 발현저하 혹은 Fis1 과발현으로 미토콘드리아 도넛모양 형성 및 분열을 증가시키면, 미토콘드리아 분비가 증가되면서 골형성이 촉진되었다. 추가적으로 Opa1 발현을 유도하는 미토콘드리아 융합 촉진제인 M1을 마우스에 주사하면 골형성이 억제되는 반면, 조골세포 특이적으로 Opa1 유전자가 제거된 유전자변형 마우스에서는 뼈 질량이 증가되는 것을 관찰하였다. 마지막으로 조골세포에서 분비된 미토콘드리아와 미토콘드리아 유래 소포체를 수집하여 마우스의 골 결손 부위에 이식하면 골재생이 향상된다는 것을 입증하였고, 이러한 연구결과는 조골세포에서 추출한 미토콘드리아가 골질환의 예방 및 치료를 위해 골형성 촉진제로 개발될 수 있음을 시사한다.

[용어설명]

[그림설명]

Cell Metabolism 2023년 2월호의 표지 사진

사람의 스켈레톤이 도넛모양의 미토콘드리아를 섭취하는 모습으로 골형성 과정에서 도넛모양 미토콘드리아의 중요성을 나타내었다.

조골세포 분화 과정에서 미토콘드리아의 역할 및 형태변화

골형성을 위해 활성화된 조골세포가 분화하는 과정에서 미토콘드리아가 도넛모양을 형성하고 이로부터 생성된 미토콘드리아 유래 소포체 및 작게 분열된 미토콘드리아가 CD38/cADPR 신호를 통해 세포 밖으로 분비되어 주변 골전구세포의 분화를 촉진시키고, 이 과정에서 손상된 미토콘드리아는 미토파지(mitophagy)를 통해 조골세포 분화 후기단계에서 제거된다. 골형성 과정에서 나타나는 조골세포 내 미토콘드리아의 이러한 변화를 촉진하는 물질들(붉은색 화살표)은 골형성을 증가시키고, 억제하는 물질들(푸른색 화살표)은 골형성을 감소시킨다.