- 히스톤 탈아세틸화 억제제에 의한 SNAP25 증가 -
[연구필요성]
최근 희귀질환 치료제에 대한 요구가 전 세계적으로 증가하고 있다. 희귀 퇴행성 뇌 질환 중 하나인 C1형 니만-피크 (Niemann-pick type C1)질환은 콜레스테롤 대사에 관여하는 유전자(NPC1)에 돌연변이가 발생하면서 콜레스테롤과 다양한 지질이 리소좀 내에 비정상적으로 축적되는 질환이다. 질환의 증상은 신생아기부터 성인기까지 나타날 수 있으며 대부분 신생아기에 황달 증상을 겪으며 성장과정에서 운동 실조증, 구음 장애 등을 동반한 신경 퇴행적 증상이 진행되다가 20세 이전에 사망에 이르게된다. 현재 히스톤 탈아세틸화효소 억제제들이 니만피크병 질환을 치료할 수 있는 치료제로 제시되었지만 자세한 작용 기전은 규명되지 않았다.
[연구성과/기대효과]
히스톤 탈아세틸화효소 억제제에 의한 SNAP25 증가와 이에 따른 콜레스테롤 감소와 신경세포로의 분화 증가를 확인하여 C1형 니만-피크 질환에서 SNAP25의 기능을 최초로 규명했다. 해당 연구 결과는 니만-피크병 뿐만이 아니라 퇴행성 뇌 질환 치료 및 SNAP25 관련 기전을 조절할 수 있는 약물 개발에 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
[본문]
서울대학교 수의과대학 강경선 교수팀과 연세대학교 권호정 교수 연구팀이 참여한 공동연구에서 연구팀은 희귀 퇴행성 뇌 질환중 하나인, C1형 니만-피크 (Niemann-pick type C1) 질환을 표적으로 하는 히스톤 탈아세틸화효소 억제제 (Histone deacetylase inhibitor, HDACi)인 SAHA 및 HNHA의 새로운 표적 단백질 동정 및 기전을 제시했다.
C형 니만-피크 질환의 원인 중 하나로 SNARE 복합체 이상으로 인해 발생하는 오토파지 기능 저하가 알려져 있다. 연구팀은 먼저 세포 내 콜레스테롤을 특이적으로 염색하는 형광 면역염색방법을 이용한 세포기반 스크리닝을 활용하여 히스톤 탈아세틸화효소 저해제인 SAHA와 HNHA를 선별하였다. 이후, 차세대 염기 서열 분석(NGS, Next Generation Sequencing) 방법으로 SNAP25 (Synaptosomal-associated protein 25)가 SAHA 및 HNHA에 의해 공통으로 증가되는 것을 발견했다.
연구진은 두 저해제에 의해 증가된 SNAP25가 C형 니만-피크 질환에서 결핍된STX17-SNAP29-VAMP8 복합체를 STX17-SNAP25-VAMP8 복합체로 보완하여 오토파지 순환을 회복시켜 C형 니만-피크 질환을 완화시킨다는 결과를 도출했다. 뿐만 아니라 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제에 의해 증가된 SNAP25 증가와 이에 따른 신경 세포 분화를 촉진시킴을 확인하여 니만-피크 질환에서 SNAP25의 기능을 최초로 규명했다.
공동연구팀의 이 같은 연구성과는 SCI 국제 학술지 ‘Clinical and Translational Medicine’ (IF 11.492)’ 온라인판에 4월 12일 (한국시간) 게재되었다. 본 학술지는 Wiley지가 발행하는 국제학술지로 분야 Q1의 최우수학술지이다.
[연구결과]
Upregulation of SNAP25 by HDAC inhibition ameliorates Niemann-Pick Type C disease phenotypes via autophagy induction
Yooju Jung, Seung-Eun Lee, Insung Kang, Sung Min Cho, Kyung-Sun Kang*, Ho Jeong Kwon
(Clinical and Translational Medicine, Published)
본 연구에서 히스톤 탈아세틸화 억제제제인 SAHA 및 HNHA는 C형 니만-피크 질환 환자 유도신경 줄기세포 및 NPC1 넉아웃 마우스 모델에 처리되었고 각 모델에서 치료효과가 검증됨. 특히 두 히스톤 탈아세틸화 억제제는 리소좀에 축적된 콜레스테롤 저하와 신경세포로의 분화를 촉진시킴. 또한, 차세대 염기서열 분석을 통해 SAHA 및 HNHA가 공통적으로 SNAP25가 증가됨을 확인함. 증가된 SNAP25가 결핍되어 있는 STX17-SNAP29-VAMP8 복합체를 STX17-SNAP25-VAMP8 복합체로 보완하여 오토파지 순환을 회복시킴.
[그림설명]
그림. C형 니만-피크 질환 모델에서 히스톤 탈아세틸화효소 억제제인 SAHA와 HNHA의 SNAP25를 통한 오토파지 순환 정상화 및 뉴런 분화 촉진효능 기전 모식도