- CPNE7이 TAU와 CAP를 조절하여 치주인대재생을 유도함 밝혀 -
[연구 필요성]
- ○국내 다빈도 상병 1위(1650만명), 전세계 약 11억명 이상이 고통받고 있는 치은/치주염의 현재 치료는 대부분 염증 제거에만 머물러 있어서 원래의 건강한 치아 구조를 복원할 수 없다.
- ○이는 단단한 치아 구조의 핵심이 치아와 치조골을 연결하는 ‘치주인대’이지만 다양한 원인으로 인해 손상된 치주인대에 대한 재생 기술이 없기 때문이다.
- ○따라서, 치주질환 및 외상에 의해 상실된 치주조직의 본래의 기능 회복 및 정상적인 구조적 환경을 재생하기 위해서는 치주인대 재생 기전의 규명이 필수적이다.
[연구성과/기대효과]
- ○본 연구에서는 치주인대 손상모델에서 CPNE7이 치주인대 재생을 촉진하는 기전을 밝혀내었다. 그 과정에서 CPNE7은 세포골격조절 단백질인 TAU를 조절하여 치주인대세포들의 배열을 형성하였으며, 치주인대 부착에 주요한 역할을 하는 CAP의 발현도 조절하였다.
- ○이번 연구성과로 치아와 치조골을 연결하는 치주인대를 재생할 수 있는 근원적인 치료술로 치주질환 치료의 새로운 접근이 가능하게 된다. 특히 단단해진 치주조직으로 원활한 저작작용을 가능하게 하여 중장년층의 건강한 삶의 개선에 크게 기여할 수 있을 것으로 기대한다.
[본문]
□ 서울대학교 치의학대학원 (구강조직발생생물학, 박주철 교수)과 ㈜하이센스바이오 (대표이사, 박주철) 공동연구팀은 치아발생과정의 치아상피에서 발굴한 CPNE7 단백질이 사람 치주인대 세포의 조직화와 배열을 조절함을 밝혔다. 이 과정에서 CPNE7이 TAU 단백질의 발현을 증가시켜 치주인대를 재생하는 기전을 규명하였으며, 동물 실험을 통해 CPNE7-유래 펩타이드(CPNE7-DP)를 치주질환의 새로운 치료물질로 제시하였다.
- ○치주인대는 치아상피와 치낭 세포 사이 상호작용을 통해 발달하며 가장 주된 기능은 치조골 과 치아를 강한 결합력으로 부착하여 기계적인 힘을 견딜 수 있게 하는 것이다.
- ○치주인대 세포는 극성을 띄며 치주인대 섬유와 함께 배열되어 있는데 이 섬유의 방향과 배열은 치주 인대 기능에 필수적인 것으로 여겨진다.
- ○치주인대는 정신적인 충격이나 구강 미세환경에 쉽게 영향을 받으며, 손상되면 치주인대의 특성을 가진 생리적인 치주인대를 재생할 수 없다.
- ○세포골격은 세포 극성을 만들고 유지하며, 이를 구성하는 액틴과 미세소관을 재조직하고 미세소관 연장을 촉진하는데 TAU 단백질이 필수적이라고 알려져 있다.
- ○2015년, Miyazaki et al. 그룹은 TAU가 미세소관과 상호작용하면서 상아모세포 돌기 형성에 관여한다는 것을 제시하였다.
- ○본 연구진은 이전 연구에서 CPNE7이 인간 치수세포에서 TAU 발현을 증가시키면 상아모세포 돌기 연장이 촉진된다는 것을 밝힌 바 있다. 따. 과 치주손상모델에서 CPNE7이 치주인대의 생리적인 구조를 재생한다는 것을 입증했다.
- ○본 연구에서 CPNE7이 TAU 단백질-세포골격 조절을 통하여 치주인대를 치아와 주위의 뼈를 향해 양쪽으로 자라나게 하여 재생함을 밝혔다.
- ○CPNE7이 TAU의 발현을 조절하고 후속적으로 세포골격 재조직화를 유도하고, 백악질 부착단백질인 CAP 조절과 치아 표면의 백악질을 형성하여 치주인대세포의 배열과 치아 부착을 촉진한다는 것을 알아냈으며, 치주인대 손상 생쥐 모델을 통해 이를 재확인하였다.
- ○최근 높은 효용성을 가진 기능성 펩타이드가 의료 치료에 다양하게 적용되고 있음에 따라 ㈜하이센스바이오 연구진(이동설, 이지현)은 비글에서 치주손상 모델을 이용하여 CPNE7-DP가 생체에서 손상된 치주인대를 재생할 수 있음을 밝히고, 이를 바탕으로 CPNE7-DP를 임상적으로 치주질환 치료에 적용 가능한 새로운 치료물질로 제시하고 있다.
- ○논문명: CPNE7 regenerates periodontal ligament via TAU-mediated alignment and cementum attachment protein-mediated attachment
[연구결과]
CPNE7 regenerates periodontal ligament via TAU-mediated alignment and cementum attachment protein-mediated attachment
Shengfeng Bai, Ji-HyunLee, Chul Son, Dong-Seol Lee, and Joo-Cheol Park
목표: 치주인대는 한 번 손상되면 다시 본래의 구조대로 회복되기 힘든 조직이다. CPNE7은 치주조직의 부착 및 치주인대의 배열에 도움을 주는 것으로 알려져 있다. 본 연구는 CPNE7이 세포골격의 재배치와 CAP 매개 부착을 통해서 치주인대를 재생함을 밝혔다.
방법: CPNE7, α-TUBULIN, ACTIN, 미세소관 연관 단백질 TAU의 발현 수준과 위치를 시험관내 실험을 통해 조사했다. CAP의 조절에 대한 rCPNE7과 CPNE7-DP의 효과를 시험관내 실험을 통해 분석하였고, 치주인대 손상모델에서 치주인대 회복을 분석하였다.
결과: CPNE7은 F-ACTIN과 동일한 위치에서 발현하고, 인간 치주인대 세포에서 α-TUBULIN이 가장자리까지 확장되도록 한다. rCPNE7을 처리한 인간 치주인대 세포에서는 ACTIN과 α-TUBULIN의 발현이 증가되지 않았다. 하지만 rCPNE은 F-ACTIN과 α-TUBULIN과 동일한 위치에서 발현하는 TAU 단백질의 발현을 증가시켰다. 생쥐에 실시한 치아 재식 실험에서는, 준수한 부착능과 배열을 보이는 치주인대 구조가 회복되는 것이 rCPNE7 실험군에서 관찰되었다. 시험관 실험에서 CPNE7-DP는 직접 CAP을 상향 조절하였고, 3벽성 손상을 가진 비글 치주손상 모델에서 치주인대의 재생과 부착을 유도하였다.
결론: 본 연구의 결과는 CPNE7이 TAU 매개 세포골격 재배치를 통해 치주인대를 재생하고, 재생된 치주인대를 CAP 활성화로 치아 부착을 직접 조절함으로써 치주인대 고유의 기능을 회복시킨다는 것을 나타낸다.
- ○CPNE7 : 상피세포 유래인자로 세포의 분화, 기능 활성 등을 유도할 수 있는 단백질로 본 연구에서는 CPNE7이 치주인대를 재생을 촉진 시키는 기전을 밝혀냄.
- ○rCPNE7 (recombinant CPNE7 protein) : CPNE7 유전자를 이용하여 인위적으로 합성한 단백질
- ○CPNE7-DP (CPNE7-derived peptide) : CPNE7 단백질을 구성하는 전체 아미노산에서 실질적인 기능을 한다고 생각하는 일부 아미노산의 중합체
- ○CAP (Cementum attachment protein) : 치주인대가 치아와 결합할 때, 치아의 뿌리 부분을 감싸고 있는 백악질에 치주인대가 부착될 수 있도록 도움을 주는 단백질
- ○α-TUBULIN : 세포 내에서 세포소기관들의 운반 경로 역할을 수행하는 미세소관의 기본 구성단위 중 하나
- ○F-ACTIN : 세포 구조를 지지하거나 섬모에 운동성을 부여하는 미세섬유
- ○ACTIN : F-ACTIN을 구성하는 기본 단위체
- ○TAU : 미세소관의 신규 생성과 구조 안정화를 돕는 단백질
- ○HERS : 치아뿌리의 형성이 개시되는 부위에서 상피가 증식한 것
[그림설명]
CPNE7 단백질과 CPNE7-유래 펩타이드는 치주인대 세포의 골격을 유지하는 TAU 단백질의 조절을 통해 생리적인 구조의 치주인대를 재생하고 백악질의 형성과 CAP 조절을 통하여 치주인대가 치아에 잘 부탁되게 하여 손상된 치주조직의 기능을 회복한다.