서울대학교

TM4SF5에 의한 상피-중배엽세포 전이가 세포 다층증식 및 종양 초래

□ 연구자 : 이정원 교수 외 16인

□ 소 속 : 의과대학 의학과 (BK21 의생명과학연구사업단)

□ 내용 및 의의
○ 내용
◇간암 발병과 관련되는 것으로 판단되는 단백질 (TM4SF5) 확인
- 세포막을 네 번 통과하는 구조를 가진 세포막수용체들 중, 테트라스패닌 그룹의 한 멤버인 TM4SF5가 한국인 간암환자들에게서 과다발현되는 것을 확인(7/9= 77.8%)
ㆍ막수용체 TM4SF5에 의한 발암기전 규명: 세포형태 변화 및 세포-세포간 흡착의 와해를 통해 상피-중배엽세포 전이 및 세포의 다층증식을 유도 확인
- 세포 이동성을 증대할 수 있는 상피-중배엽세포 전이(혹은 분화)의 과정은 암전이 초기과정에서 중요한 단계로 알려져 있음
- 간세포 및 동물실험을 통하여, TM4SF5의 발현이 세포의 형태적 변환과 세포-세포간 흡착의 와해를 유도하여, 궁극적으로 암세포의 전형적 특징 중 하나인 다층증식(multilayer growth)을 초래하는 것으로 확인

○ 의 의
◇ TM4SF5가 상피-중배엽세포 전이를 유발하는 인자로서 다층증식 및 발암에 기여하는 새로운 인자라는 것을 처음으로 규명한 연구로 평가됨
-막수용체 TM4SF5는 세포의 상피-중배엽세포 전이 및 세포 다층증식을 유도하는 인자로서의 기능을 인정받으며, 3월 21일 Journal of Clinical Investigation의 online판에 게재되었다.

1. 연구 배경
정상적인 상피세포는 유전 및 환경적 요인들에 의해, 다양한 돌연변이 및 유전적 불안정을 초래하여, 조절되지 않은 증식능력을 가지는 암세포 덩어리를 이룰 수 있음으로써 우리의 삶을 위협하고 있다. 더구나, 1차적 수술의 방법으로 암 덩어리를 제거할 지라도, 다른 장기로 전이를 하여 전이암을 이룸으로써, 예후의 악화 및 재발의 가능성을 높여, 암에 의한 사망의 원인이 되고 있다.
암 덩어리를 이루는 암세포들 중, 세포 이동 및 침윤성이 뛰어난 암세포는 전이 능력이 생기는데, 이러한 암세포들의 성향은, 세포형태, 흡착, 액틴 골격의 재구성에 따른 세포-세포간의 흡착(cell-cell contacts)이 와해로 인하여, 이동성이 증대될 수 있는 중배엽세포 형태(mesenchymal cell type)로의 분화에 의한다.

TM4SF5라는 유전자가 1998년 Muller-Pillasch 등 연구팀에 의해 췌장암등에서 많이 전사되어 존재하고, 암관련 유전자 L6와 아미노산 서열의 동질성이 높아, 암관련 유전자로 추정되었으나 [Muller-Pillasch, F. 등 (1998). Gene 208:25-30], 단백질 수준에서의 발현 확인 등을 포함한 분자적 수준에서 어떻게 암과 관련된 지 추후 연구가 전무하였다.
국내외의 많은 암연구자들에 의해 상피-중배엽세포 전이(Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT) 과정은 암전이 초기 과정의 중요한 단계로 알려져 활발한 연구주제가 되어 왔으며, 그 기능을 억제함으로써 항암제 개발의 시도가 활발히 수행되어 오고 있다.

2. 연구 현황
암관련 유전자로 추정되었으나, TM4SF5의 기능 연구가 전혀 이루어진 바가 없어, TM4SF5가 어떻게 암을 유발할 수 있는 지에 대한 연구가 필요하였다.

세포막을 네 번 통과하는 구조를 가진 세포막수용체들 중, 테트라스패닌 그룹의 한 멤버인 TM4SF5가 한국인 간암환자들에게서 과다발현되는 것을 확인(7/9= 77.8%)하고, 간세포 및 동물실험을 통하여, TM4SF5의 발현이 세포의 형태 변환과 세포-세포간 흡착이 와해되도록 하여, 궁극적으로 암세포의 전형적 특징 중 하나인 다층증식(multilayer growth)을 초래하고 동물실험에서 종양을 형성하는 것을 확인하였다.
뿐만 아니라, 본 연구팀은 TM4SF5의 발현을 저하시키거나, 세포-세포간의 흡착을 유지시킴으로써, TM4SF5에 의한 암화 혹은 다층증식을 억제할 수 있음을 확인하였다.

3. 연구 성과 및 향후 계획
본 연구팀의 이번 연구결과로, 한국인 간암환자들의 암조직에서 높게 발현되는 막수용체 TM4SF5가, 세포의 상피-중배엽세포 전이를 유발하는 인자로서의 그 기능을 처음으로 밝혀졌으며, 그 연구결과가 3월 21일(엠바고 한국시간: 3월 21일 오전 6시), Journal of Clinical Investigation의 online판에 게재된다.

본 연구는 과학기술부의 세포다이나믹스연구센터(광주과학기술원 우수연구센터) 및 신약타겟발굴연구사업과, 학술진흥재단의 기초과학연구지원사업의 지원으로 수행되었으며, 경북대학교 의과대학 연구팀과 공동 연구를 통하였다.

한편, 경상대 환경생명화학과 박기훈 교수팀과는 공동 연구를 통해, TM4SF5에 의한 다층증식을 효과적으로 억제할 수 있으며, 대량합성이 가능한 소분자화합물(TSAHC)의 검정에 성공하여, 현재 TM4SF5에 의한 간암 치료제 개발을 위한 전임상 연구를 위한 기업파트너를 물색 중에 있다.