- 종양 마크로파지 매개 면역억제 기전 규명 -
[연구필요성]
종양 마크로파지는 미세환경 내 상당수를 차지하는 주요 구성 세포로 혈관 신생 작용, 면역억제, 혈관 외 기질 (extracellular matrix) 조절 등을 통해 암세포에게 유리한 환경을 조성하여 암세포 성장 및 전이를 도와주는 것으로 알려짐. 현재 마크로파지에 대한 치료적 타겟팅은 주로 종양 미세환경 내 마크로파지를 제거하는 방식으로 접근하는데, 종양 미세환경에는 암세포를 제거하고 T세포를 활성화시킬 수 있는 염증성 마크로파지도 함께 존재하기 때문에, 마크로파지 제거 전략을 사용하면 면역억제성 마크로파지(적군)와 염증성 마크로파지(아군)가 함께 제거되어 타겟 외 전신 부작용 뿐만 아니라 T세포 활성화 및 항암 효능이 상대적으로 감소한다는 한계가 있음.
[연구성과/기대효과]
단일세포 전사체 분석을 이용하여 마크로파지 유무에 따른 종양 미세환경을 분석한 결과 마크로파지에 의해 종양 성장 초기 단계부터 T세포 면역 활성화 및 암세포의 전이능력이 조절되는 것을 밝힘. 이러한 마크로파지 매개 미세환경을 조성하는데 관여하는 핵심 인자 galectin-1을 발굴하여 종양 마우스 모델에서 검증함.
연구 결과를 토대로, 마크로파지 전체를 제거하는 전략 대신 마크로파지가 면역억제성 미세환경을 형성하는데 관여하는 가장 결정적 핵심 인자 galectin-1을 치료적 타겟으로 적용한다면 현 치료전략의 한계점을 극복하고 항암효과를 극대화 가능함.
[본문]
석승혁 교수(서울대 의과대학 미생물학교실) 연구팀과 최홍윤 교수(서울대병원 핵의학과) 연구팀은 단일세포 전사체를 이용하여 초기 종양 성장단계에서 관여하는 마크로파지 매개 미세환경을 다각도로 규명하였으며, 이를 통해 면역억제 환경 조성에 관여하는 핵심 인자를 발굴하였다.
이번 연구는 한국연구재단 신약단 원천기술개발사업의 지원으로 수행되었으며 세계적 권위 국제 학술지‘Theranostics (인용지수: 12.4)’에 1월 1일(월) 온라인판으로 게재되었다.
최근 보고에 따르면, 항암제 시장의 연평균 성장률은 9~12%로 전체 항암제 분야 중 면역항암제는 2025년까지 500억 달러(57조 4,350억 원)까지 성장할 것으로 예측된다. 하지만 이러한 관련 제약시장의 급격한 성장에도 불구하고, 현재 항암 면역항암제의 가장 큰 시장을 차지하고 있는 anti-PD1/PD-L1 면역관문 억제제에 대한 치료 효율은 암종에 따라 차이가 있기는 하지만 평균적으로 20~30%로 보고되고 있다.
면역관문 억제제를 비롯한 면역항암제에 대한 저항성의 원인으로 T세포 자체 외에도 T세포를 강력하게 조절하고 있는 면역억제성 세포인 마크로파지를 지목할 수 있다. 종양 마크로파지는 미세환경 내 상당수를 차지하는 주요 구성 세포로 혈관 신생 작용, 면역억제, 혈관 외 기질 (extracellular matrix) 조절 등을 통해 암세포에게 유리한 환경을 조성하여 암세포 성장 및 전이를 도와주는 것으로 알려져 있다.
현재 마크로파지에 대한 치료적 타겟팅은 주로 종양 미세환경 내 마크로파지를 제거하는 방식으로 접근하는데, 종양 미세환경에는 암세포를 제거하고 T세포를 활성화시킬 수 있는 염증성 마크로파지도 함께 존재하기 때문에, 마크로파지 제거 전략을 사용하면 면역억제성 마크로파지 (적군)와 염증성 마크로파지 (아군)가 함께 제거되어 타겟 외 전신 부작용 뿐만 아니라 T세포 활성화 및 항암 효능이 상대적으로 감소한다는 한계가 있다.
본 연구진은 종양 미세환경 내 마크로파지에 의해 가장 결정적으로 조절 받게 되는 핵심 세포 및 타겟을 발굴하기 위해 유방암 모델에서 마크로파지 선택적 제거 약물 클로드로네이트를 주입한 뒤, 마크로파지 유무에 따른 종양 미세환경 내 암세포와 면역세포를 단일세포 전사체 기반 분석을 진행하였다.
종양 내 마크로파지를 제거하였을 때 암세포와 T세포에서 가장 큰 변화가 관찰되었는데, 암세포는 전이 능력을 의미하는 epithelial-to-mesenchymal transition (EMT)이 감소하였으며 암세포를 공격하는 CD8 T세포의 수가 증가하였다. 이를 통해 마크로파지가 암 전이 및 면역억제 환경 조성에 주요 역할을 하는 것을 확인하였으며 마크로파지 의존적 조절 인자로 galectin-1이 관여하는 것을 종양 마우스 모델에서 검증하였다.
마크로파지 전체를 제거하는 전략 대신 마크로파지가 면역억제성 미세환경을 형성하는데 관여하는 가장 결정적 핵심 인자 galectin-1을 신규 타겟으로 조절한다면 현 마크로파지 타겟팅 치료전략의 한계점을 극복하고 종양 감소 및 기존 면역항암제의 치료 효율을 증대시킬 수 있을 것으로 기대한다.
[연구결과]
Comprehensive characterization of early-programmed tumor microenvironment by tumor-associated macrophages reveals galectin-1 as an immune modulatory target in breast cancer
Hyewon Chung, Park Gyu-mi1, Yi Rang Na, Yun-Sang Lee, Hongyoon Choi, Seung Hyeok Seok
(Theranostics 2024; 14(2):843-860. doi:10.7150/thno.88917)