- 북방 알타이계 아시아인 유전체 서열 해독으로 인류의 4개 인종 게놈 분석 완료
- “아시안 100 게놈 프로젝트” 수행 발판 제공
서울대학교 의과대학 유전체의학연구소(소장 서정선 교수)는, 2009년 7월 8일 (영국시간 기준) 한국인 유전자 분석 결과에 대한 연구결과에 대한 논문(논문명: A highly annotated whole-genome sequence of a Korean individual)을 세계적인 자연과학저널인 네이처(Nature)에 게재하였다.
이번 연구결과는 서울의대 유전체의학연구소(GMI-SNU)가 지난 2008년 9월 완료한 한국인 30대 남자 1명에 대한 개인 유전체 전장서열분석에 대한 것으로, 국내 최초일 뿐만 아니라 미국, 영국, 중국에 이어 세계 4번째 국가로 개인 유전체 분석 결과를 네이처에 발표함으로써 한국의 유전자 분석 연구의 경쟁력을 전 세계에 각인시킨 쾌거이다.
이번 논문에 앞서 네이처에 게재된 인간 유전체 전장서열분석에 대한 논문은 모두 지난해인 2008년에 발표되었으며, 첫 번째는 제임스 왓슨(James Watson) 박사, 두 번째 논문은 익명의 중국인 한족 남자, 세 번째 논문은 익명의 아프리카인 남자에 대한 유전체 분석 결과였다. 이번 한국인 남자 개인 유전체 분석 결과는, 북방 알타이계 아시아인 유전체 서열을 최고 수준의 정밀도로 해독함으로써, 유럽과 아프리카 및 남방계 아시아인에 이어 인류를 구성하는 4개 주요 인종의 게놈정보를 완성하는 계기가 되었다는 점에서 주목을 받고 있다.
이번 연구는 교육과학기술부와 한국유전체의학연구재단, ㈜마크로젠, ㈜녹십자의 지원으로 이루어진 것이다. 유전체의학연구소는 2007년 10월부터 한국인 개인유전체분석 연구를 시작하였으며, 2008년 5월에는 그 중간결과를 대한의사협회100주념 기념강연회에서 발표한 바 있고 같은 해 11월 코리아헬스포럼을 통해 서열해독 완료 결과를 발표한 이후, 추가 분석 및 검증을 통해 이번에 네이처에 논문을 게재하는 성과를 일궈내게 되었다. (첨부자료 참조)
이번 연구결과가 기존 네이처에서 발표된 3명의 인간 유전체 전장서열분석과 크게 다른 점은 최초의 북방계 아시아인 게놈 정보를 해독했다는 점 이외에도, 한번에 읽는 염기의 길이를 최초로 106개까지 늘이는데 성공했고, 기존의 전장 서열 분석 기술이 가지고 있는 불확실성을 해소하기 위하여 박테리아인공염색체 (Bacterial Aritificial Chromosome, BAC) 클론을 이용한 고밀도 타겟 시퀀싱(Targeted Sequencing) 기술과 유전체단위반복변이 (Copy Number Variation, CNV) 발굴을 위한 초고해상도 DNA Chip 분석 기술을 활용함으로써 지금까지 연구된 어떤 전장서열 분석 논문보다도 정확한 서열을 얻어낼 수 있었다는 기술적 진보에 있다. (첨부자료 참조)
또한, 이번 연구는 인간 게놈 연구를 개인별 맞춤의학에 적용할 수 있는 계기를 마련하였다는 점에서도 큰 의미를 지니고 있다. 서열 분석 결과의 정확도가 맞춤의학에 적용될 수 있는 수준까지 획기적으로 올라왔을 뿐 아니라, 게놈 서열 분석 결과의 임상적 의미가 자동적으로 해석될 수 있는 프로그램까지 제공함으로써 향후 개인이나 임상의사가 게놈 서열 분석 결과를 쉽게 사용할 수 있는 도구가 마련된 것이다.
서울의대 유전체의학연구소는 한국인 남자 외에도 한국인 20대 여자 1명에 대한 개인 유전체 전장서열분석도 2009년 3월 이미 완료했으며, 이는 세계 최초의 여성 게놈 분석 결과로서 역시 세계 저명 저널에 논문 게재를 진행하고 있다.
서울의대 유전체의학연구소는 이번 네이처 논문 게재에 앞서 지난 6월 18일, 서울의대 내에 “아시안게놈센터”를 설립하고, ‘아시안 100 게놈 프로젝트(Asian 100 genome project)’의 공식적 출범을 선언한 바 있다. 아시안게놈센터는 게놈 분석 능력에 있어 보유 기기 대수 기준으로 세계 5위권에 속하는 대형 게놈 센터로 개소 이전부터 아시아 대표 게놈 분석 센터로 될 것으로 주목을 받아왔다. 특히 센터는 1대에 약 60만 달러에 달하는 차세대 서열분석 장비 총 11대(Solexa GAIIx 8대, Solid 3대)를 구축, 한 달에 500 Giga (5천억 염기)에 달하는 유전정보를 분석할 수 있어 한 해에만 50명의 게놈 초안을 생산할 수 있는 역량을 확보하고 있다. 뿐만 아니라 센터는 국제 공동연구 추진을 위해 미국 하버드 의대 George Church 교수팀과 Charles Lee 교수팀, 그리고 미국 National Center for Genome Resources의 S. Kingsmore 박사팀 등과 강력한 해외공동연구 그룹을 이미 구축하고 있다.
서울의대 유전체의학연구소 서정선 소장은 “연구 완료 후 지난 4개월 동안 네이처의 엄격한 논문 심사 과정을 거치면서 연구결과의 완성도와 신뢰성을 한층 더 높일 수 있었다”면서 “이번 네이처 논문 게재는 개인 게놈 분석에 사용되는 기술력을 확인시켜, 한국의 인간 유전체 분석 연구 경쟁력을 세계에 다시 한번 각인시키는 계기가 될 것이며, 아시안 100 게놈 프로젝트의 성공은 물론 ‘동북아시아 바이오 의료 허브 구축’이라는 큰 목표에 한발 더 다가설 수 있는 발판이 될 것이다”라고 말했다.
첨부자료
1. 서울대 유전체의학연구소 한국인 게놈 분석 일지
(1) 한국인 남자 AK1 (Altaic Korean 1) 게놈
- 2007년 10월 게놈 서열 분석 시작
- 2008년 9월 게놈 서열 분석 완료 (30x)
- 2008년 11월 5일 제3회 코리아헬스포럼 심포지엄 기조강연 발표 (최초의 한국인 게놈 서열 분석 결과)
- 2009년 1월 26일 네이처 주최 마이애미 겨울 심포지엄 초청강연 발표
(강연제목 : The First Korean Genome: Combination of Diploid and Haploid Giga Sequencing)
- 2009년 7월 9일 네이처 논문 발표
(2) 한국인 여자 AK2 (Altaic Korean 2) 게놈
- 2008년 11월 게놈 서열 분석 시작
- 2009년 3월 게놈 서열 분석 완료 (30x)
2. 서울대 유전체의학연구소 네이처 논문의 주요 특징
(1) BAC (박테리아 인공 염색체) 절편을 이용한 고밀도 타겟시퀀싱 기술
서울의대 유전체의학연구소는 2001년부터 ㈜마크로젠과의 공동연구로 한국인 BAC클론을 만들어 게놈지도 구축 연구를 수행한 바 있으며, 이번에 그 게놈지도와 BAC 클론을 활용함으로써 인간 게놈의 특정 부위만을 골라서 보통 서열 분석의 수십배 이상 고밀도 분석을 수행할 수 있는 타겟 시퀀싱 기술을 개발하였다. 이러한 분석을 통하여 20번 염색체를 비롯하여, 인간 게놈에서 변이가 잘 일어나는 것으로 알려진 특정 부위들에 대해서 최대 10,000번에 이르는 반복 분석 (보통 서열 분석은 10-30회 정도 반복함)을 수행하였고, 그 결과 인간 게놈에 생길 수 있는 변이의 정확한 빈도를 측정할 수 있었다. 이러한 결과를 바탕으로 전장서열분석 결과를 해독함으로써, 어떤 변이가 진짜 변이이고, 어떤 변이가 위양성(false positive)인지 구분하는 필터를 세계 최초로 구성할 수 있었다.
(2) 현재까지 가장 긴 염기로 시퀀싱 성공
차세대 서열 분석에서는 한번에 읽을 수 있는 서열의 길이가 중요하다. 기존의 방법에 비해서 규모를 수백배 이상 키우는 대신, 한번에 읽는 길이가 25-36 염기 정도로 짧다는 것이 이 방법의 한계로 지적되어 왔기 때문이다. 서울대 유전체의학연구소는 미국 국립유전체자원센터 (National Center for Genome Resources)와의 공동연구를 통해 세계최초로 2 x 106 (양쪽 끝을 각각 106개 씩 읽어서 한조각당 총 212 염기의 서열을 분석) 서열 분석에 성공하였다. 이 기술은 앞으로 염기서열의 alignment(짧은 DNA 조각의 서열을 기존의 게놈 서열과 비교)와 de novo assembly(짧은 DNA 조각의 서열을 합쳐서 하나의 긴 서열로 만들어내는 과정)에 핵심 기술로 사용될 것이다.
(3) 초고해상도 DNA Chip을 이용한 CNV 분석 기술
서울대 유전체의학연구소는 최근 게놈 연구에서 각광을 받고 있는 유전체단위반복변이(CNV)에 대한 정확한 분석을 위하여, ㈜마크로젠과 하버드의대 Charles Lee 박사와의 공동연구를 통해 2천4백만 개의 프로브(Probe: DNA Chip 위에 올려지는 핵산 조각)가 담긴 DNA Chip을 특별 제작하였다. 기존의 유전체단위반복변이 DNA Chip에 실려있는 프로브가 보통 20-30만개에 불과한 것을 감안해보면 100배 이상의 고해상도를 가진 칩을 제작한 것이다. 이러한 칩을 사용하여 한국인 게놈에 존재하는 유전체단위반복변이를 정확하게 찾아내었고, 이러한 변이가 기존의 전장서열분석 방법에서 어떻게 나타나는지를 비교 분석한 것이다. 이 또한 세계 최초의 성과로서 전장서열분석이 가지고 있던 유전체단위반복변이 연구의 한계를 극복해 낸 것이다.
(4) 단일염기다형성과 삽입결실변이와의 연관성 규명
사람의 게놈에서 흔히 생기는 변이중 단일염기 다형성(SNP)과 삽입결실 변이 (insertion/deletion)가 지금까지 별개의 것으로만 여겨지고 있었으나, 이번 연구를 통해 두 종류의 변이가 높은 빈도로 일어나는 지역이, 개인별로는 다르지만 한 개인의 게놈 내에서는 대부분 겹쳐서 존재하고 있다는 것을 최초로 밝혀내었다. 이 연구결과는 앞으로 인간 게놈에서 변이가 생기는 구체적 기전을 알아내는데 중요한 계기가 될 것이다.
(5) 질병관련 유전자변이의 자동발굴 시스템
서울의대 유전체의학연구소는 맞춤의학의 세계적 권위자인 하버드대 조지 처치 박사와의 공동 연구를 통해 게놈 서열 분석 결과의 임상적 의미가 자동적으로 해석될 수 있는 프로그램을 이용한 질병 감수성 분석을 시행하였다. 이러한 도구를 통해서 향후 개인이나 임상의사가 쉽게 게놈 서열 분석 결과를 해석하고 이를 응용할 수 있는 도구가 마련된 것이다.
3. 현재 진행되고 있는 개인별 게놈 분석 프로젝트
현재 진행중인 개인별 게놈 프로젝트로는 미국, 영국, 중국 등 3개국의 국제 공동 연구로, 지난 2008년 1월에 착수된 ‘1000 게놈 프로젝트(1000 genomes project)’ 가 대표적인 프로젝트이다. 이 외에도 미국 하버드대학교의 조지 처치(George Church) 박사를 중심으로 ‘퍼스널 게놈 프로젝트(Personal Genome Project)’가 진행되고 있다. 한편 중국도 자체 소수민족을 포함하는 중국인 100인의 게놈프로젝트로 ‘100 얀후앙 프로젝트(100 Yanhuang project)'를 추진하고 있다.
4. AK1의 질병 가능 유전자 변이(SNP)
약물반응성
주요 질환 예 : 고혈압, 당뇨, 녹내장, 천식, 결핵 등
5. AK1의 질병 가능 유전체 단위반복 변이(CNV)
주요질환 예 : 암, 우울증, 대사이상 등
6. 인종에 따른 염기변이 유전자 분포
7. 인류공통 염기변이로 발생하는 기능 변화 유전자 예
유전자 예 : 냄새, 시각, 면역, 신호전달 관련 유전자
서울대학교 의과대학 유전체의학연구소