서울대학교

장 건강에서 PHF16의 이중 역할에 대한 연구

[연구필요성]

장은 기저 부분에 위치한 장 줄기세포에 의해 항상성이 유지된다. 그러나 방사선 등으로 인해 장 줄기세포가 손상되면 장의 항상성은 쉽게 무너질 수 있다. 다행히, 정상적인 장에서는 손상된 장 줄기세포를 복구하는 재생과정이 자연적으로 이루어진다.

[연구성과/기대효과]

최근 손상된 장 재생 과정에서 “재생줄기세포(Revival stem cell)”라는 새로운 줄기세포의 존재가 밝혀지면서 전 세계 연구자들의 큰 관심을 받고 있다. 이 재생줄기세포는 방사선 등으로 손상된 장에서 생성되어, 기존의 손상된 장 줄기세포를 만들어내는 중요한 역할을 수행하는 것으로 알려져 있다(그림 1). 특히, 이러한 재생과정은 단순히 손상 이전 상태로 복구하는 데 그치지 않고, 더욱 건강하고 기능적으로 강화된 장 조직을 재구성할 수 있는 잠재력을 가지고 있다. 이는 만성 장질환 환자들의 회복 가능성을 높이고, 장 손상으로 인한 합병증을 줄이는 새로운 치료법 개발로 이어질 수 있어 재생의학 분야에서 중요한 돌파구로 평가받고 있다.

〈그림 1〉장의 재생과정 모식도

연구팀은 장의 재생 과정에서 핵심적인 역할을 수행하는 단백질 PHF16의 기능을 규명하며, 재생줄기세포와 장 줄기세포의 상호작용을 심층적으로 밝혀냈다.

본 연구는 재생줄기세포가 장 줄기세포를 새롭게 만들어내는 과정의 핵심 기전을 규명했다는 점에서 중요한 의의를 가진다. 이를 통해 재생줄기세포의 작용 원리를 보다 심층적으로 이해할 수 있게 되었으며, 이러한 발견은 재생의학 분야에서 새로운 치료법 개발의 기반을 제공할 수 있다. 특히, 후성유전 인자가 재생줄기세포가 장 줄기세포로 분화하는 과정을 유도하는 데 중요한 역할을 한다는 점을 밝혀, 후성유전 인자를 활용한 표적 치료제 개발의 가능성을 제시하였다.

또한, 본 연구에서 밝혀진 재생을 유도하는 분자적 기전은 장조직의 재생에 국한되지 않고, 다양한 조직에서 일어나는 재생 과정의 근본적인 원리를 이해하는 데에도 기여할 수 있을 것으로 기대된다. 이는 향후 재생의학 전반에서 폭넓게 활용될 수 있는 연구적 토대를 마련한 것이다.

[본문]

PHF16: 장 손상 회복의 열쇠를 찾다

장 손상 치료와 재생 의학 분야에서 주목할 만한 새로운 발견이 나왔다. 연구에 따르면, PHF16이라는 후성유전인자가 장 손상 후 재생 과정에서 중요한 역할을 한다는 사실이 밝혀졌다. 특히 방사선 손상 등으로 인해 장 줄기세포가 손상되었을 때, PHF16이 줄기세포의 복구를 돕고 장 조직의 재생을 촉진하는 핵심 역할을 한다고 한다(그림 2).

〈그림 2〉A. PHF16의 단백질 수준을 장 상피세포와 기질 부분에서 확인함. B.C. 야생형 마우스와 PHF16녹아웃 마우스를 이용하여 방사선 조사 후 장 줄기세포와 재생줄기세포의 변화양상을 RNA 표지 실험으로 확인함.

방사선 손상 후 PHF16의 역할

연구팀은 먼저 다양한 마우스 조직에서 PHF16의 단백질 발현 수준을 비교했다. 그 결과, PHF16은 장에서 특히 높은 발현을 보였으며, 장 상피의 융모 보다 줄기세포가 많은 기저 부분에서 더 높은 수준으로 발현되었다. 이를 통해 PHF16이 장 재생 과정에서 중요한 단백질이라는 사실을 확인할 수 있었다.

PHF16이 부족하면 어떤 일이 일어나는지 살펴보기 위해서, 연구팀은 방사선에 의해 손상된 장 조직을 가진 실험쥐의 세포 데이터를 분석했다. 단일세포 RNA 시퀀싱(scRNA-seq)을 통해 PHF16 결핍이 태아 유전자(Ly6a, Anxa1 등)의 과도한 활성화를 초래하고, 이로 인해 장 재생이 제대로 이루어지지 않는다는 사실을 발견했다. 즉, PHF16이 없으면 장의 재생 과정이 손상되고 복구가 지연된다는 것이다.

PHF16의 작용 원리: 후성유전적 조절자와 유비퀴틴 접합효소로서의 역할

PHF16의 작동 메커니즘을 더 자세히 알아보기 위해 연구팀은 PHF16의 결합 단백질을 분석했다. PHF16은 HBO1이라는 히스톤 아세틸전이효소와 결합하며, 이를 통해 장 줄기세포와 전구세포와 관련된 유전자의 활성화를 조절한다. 이러한 후성유전적 조절은 장 조직의 건강과 항상성 유지에 필수적인 역할을 한다.

또한, PHF16은 E3 유비퀴틴 접합효소로서 CDC73이라는 단백질을 유비퀴틴화하여 YAP/TAZ 경로를 억제한다. 이 경로는 장 손상 시 태아 유전자의 과활성화를 유도할 수 있는데, PHF16은 이를 효과적으로 억제하여 손상된 장이 정상적으로 재생되도록 돕는다.

연구의 중요성: 새로운 치료법 개발의 기반

이번 연구는 PHF16이 장 줄기세포의 복구와 재생을 이끄는 핵심 단백질임을 보여주었다. PHF16은 줄기세포의 활성화와 분화를 조절하여 장 재생을 돕는 역할을 하며, 이러한 발견은 장 손상 치료를 위한 새로운 약물 개발의 중요한 기초를 제공한다. 특히, 후성유전적 조절과 YAP/TAZ 신호 경로 억제와 같은 기전을 활용한 표적 치료제 개발 가능성을 열었다는 점에서 의의가 크다.

이번 연구는 장 손상 치료뿐만 아니라 다른 조직에서의 재생 과정에도 응용될 수 있는 잠재력을 지니고 있어 재생 의학 전반에 걸쳐 중요한 전환점을 마련할 것으로 기대된다.

[연구결과]

이 연구는 과학기술정보통신부․한국연구재단 기초연구지원사업(개인‧집단연구)의 지원으로 수행되었으며, 서울대학교(백성희 교수), 기초과학연구원(IBS, 구본경 단장), POSTECH(김종경 교수), 가천의과대학 (김익수 교수) 등 총 4개의 연구팀이 공동으로 참여하여 진행되었다.

연구결과는 세계적인 과학저널 셀(Cell)의 자매지인 디벨롭먼탈 셀(Developmental cell)에 12월 2일 Cover 및 Featured article로 소개되었다(그림 3).

Dual function of PHF16 in reinstating homeostasis of murine intestinal epithelium after crypt regeneration

Jun-Yeong Ahn, Somi Kim, Chang Rok Kim, Ji-Hyun Lee, Jong Min Kim, Thomas M. Klompstra, Yoon Ha Choi, Yoon Jeon, Yongwoo Na, Jong-Seo Kim, Yuki Okada, Ho Lee, Ik Soo Kim, Jong Kyoung Kim, Bon-Kyoung Koo, Sung Hee Baek
(Deveopmental Cell, http://doi.org/10.1016/j.devcel.2024.08.009)

장은 장 주릭세포가 손상으로 소멸하더라도 이를 재생하는 능력을 가지고 있다. 이 과정에서 세포의 분화와 역분화가 다이나믹하게 이루어지며, 이러한 분화 과정은 후성유전학적 조절에 의해 정밀하게 조율된다. 따라서 후성유전학적 메커니즘을 정확히 이해하는 것은 재생의학 연구에 있어 매우 중요하다.

[그림설명]

〈그림 3〉Developmental cell cover

〈그림 4〉Graphical abstract

PHF16은 장 손상 반응의 적시 종료와 재생 완료를 조절하는 데 중요한 역할을 합니다. PHF16은 HBO1 복합체와의 상호작용을 통해 분화 유전자의 발현을 촉진하는 동시에, CDC73의 E3 리가제로 작용하여 태아 유전자의 발현을 억제하는 역할을 수행합니다 (그림 4).