- 자가포식 또는 비자가포식 반응으로 소포체/골지체 스트레스 회복 -
[연구필요성]
세포 소기관의 품질 관리는 세포의 항상성 유지에 중요하다. 세포 소기관 소포체(ER)는 세포 내에서 단백질과 지질 생산 등 다양한 기능을 수행하며, 골지체(GA)는 단백질과 지질의 변형 및 세포 내 운반을 조절한다. 소포체와 골지체도 세포 외부와 내부의 다양한 문제 등으로 인해 유발되는 다양한 스트레스에 직면하게 된다. 이때 스트레스에 대응하는 반응을 해야 하는데, 만약 이러한 반응이 작동되지 않으면 세포 사멸로 이어질 수 있다. 따라서, 세포 소기관이 스트레스에 대응하는 유전자와 그 기전을 밝히는 것이 중요하다.
[연구성과/기대효과]
서울대학교 정용근 교수 연구실에서 세포 내 소기관 스트레스에 반응하는 두 경로를 동시에 발견하여, 비슷한 시기(2024년 9월) 두 개의 저명 저널에 각각 발표하였다. 본 연구를 통해 소포체가 스트레스에 대응하여 FKBPL과 CKAP4 단백질이 협력하여, 손상된 소포체를 자가포식 방법으로 제거하는 새로운 경로를 규명하였고(Nature Communications), 더불어 골지체가 스트레스 상황에서 골지체에 LC3 지질화를 유도하여 TFE3를 매개하는, 골지체 스트레스 반응의 새로운 조절 기전을 규명하였다(EMBO J). 이번 연구가 세포 소기관도 스트레스에 반응하여, 소기관 품질 관리를 하는 것에 대한 이해를 넓히고, 나아가 세포 소기관 기능 장애와 연관된 질병 연구에 새로운 방향을 제시할 것으로 기대한다.
[본문]
서울대학교 생명과학부 정용근 교수 연구실은 세포내 소기관 스트레스에 반응하는 두 경로를 발견, 비슷한 시기(2024년 9월)에 두 개의 저명 저널에 발표하였다.
손상된 소포체를 제거하는 자가포식 조절 인자로 FKBPL과 CKAP4를 발굴하고 그 기전을 규명하였다.
소포체 스트레스 상황에서 세포질 단백질인 FKBPL과 소포체 막단백질인 CKAP4가 결합하여, 손상된 소포체를 절단하고 자가포식소체로 운반하고 분해하여 제거하게 된다.
FKBPL/CKAP4를 통한 소포체 자가포식 경로가 무너지면, 골지체와 리소좀 기능에 문제가 생기고 세포는 이에 대응하여 단백질의 세포 외 배출을 촉진한다.
또한 같은 연구실에서 골지체 스트레스 상황에서 골지체에서 LC3 지질화가 이루어지며, 골지체 기능 장애를 극복하게 되는 새로운 경로를 규명하였다.
여러 골지체 스트레스 조건 중, 골지체 이후로 단백질 운반이 억제되면 골지체-LC3 지질화가 유도되는 것을 발견하였다.
골지체에서 지질화된 LC3는 그 다음에 TFE3를 통한 골지체 스트레스 반응을 촉진시켜 세포 항상성 유지에 기여함을 확인하였다.
[연구결과]
Cytosolic FKBPL and ER-resident CKAP4 co-regulates ER-phagy and protein secretion
Cathena Meiling Li, Jaemin Kang, Jongyeon Baek, Youbin Kim, Heemin Park, and Yong-Keun Jung
(Nature Communications, 2024, 15.1: 7886) (September 9, 2024), https://www.nature.com/articles/s41467-024-52188-7
세포 항상성 유지에 소포체의 역할이 중요하다. 소포체의 스트레스 상황에서 세포질 단백질인 FKBPL과 소포체 막단백질인 CKAP4가 협력하여 손상된 소포체의 제거를 통해 소포체 항상성을 조절한다. 이런 조절에 문제가 생기면, 세포는 더 많은 단백질을 세포 외부로 분비하여 스트레스에 대응한다.
Non-autophagic Golgi-LC3 lipidation facilitates TFE3 stress response against Golgy dysfunction
Jaemin Kang, Cathena Meiling Li, Namhoon Kim, Jongyeon Baek, and Yong-Keun Jung
(The EMBO Journal, 2024, on line) (September 16, 2024), https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44318-024-00233-y
골지체 구조 및 기능 장애는 골지체 스트레스 반응을 유발한다. 이때 세포질 단백질인 LC3가 지질화되어 골지체로 이동하고, 골지에서 LC3는 TFE3 경로를 활성화시켜 골지체 스트레스 반응을 유도하여 골지체 기능 회복에 기여한다.
[용어설명]
- ○소포체(endoplasmic reticulum)는 단백질과 지질 합성, 칼슘 이온 저장, 해독작용 등 다양한 역할을 하는 세포 소기관이다. 소포체에 스트레스가 가해지면 미접힘 단백질(unfolded protein)이 축적되는데 이는 세포의 항상성 유지(cellular homeostasis)에 해를 입힌다. 소포체 스트레스가 축적되면 세포는 미접힘 단백질 반응(unfolded protein response), 소포체 자가포식(ER-phagy), 세포 외부 단백질 분비 등 과정을 통해 스트레스에 대응한다.
- ○자가포식작용 (autophagy)은 세포 내 거대분자(macromolecule)나 손상된 세포 소기관 등을 분해함으로써 세포 내 항상성을 유지한다. 그 중, 소포체를 선택적으로 분해하는 과정을 소포체 자가포식이라고 한다. 소포체 스트레스 상황에서 세포는 소포체의 일부분을 자가포식소체(autophagosome)에 운반하여 제거한다.
- ○LC3 단백질은 자가포식 작용의 주요 조절 인자로 인지질과 결합되는 지질화 과정을 통해 이중막 구조의 자가포식소체에 위치한다. 최근 여러 연구 결과들을 통해 LC3가 포식소체(phagosome), 엔도좀(endosome), 리소좀(lysosome) 등의 단일막 소기관에서도 지질화되어 각 소기관의 기능을 용이하게 함이 밝혀졌다.
- ○골지체 기능 이상에 대응하기 위한 세포 내 반응으로 센서에 의해 골지 스트레스가 인지되면 전사 인자가 핵으로 이동하여 표적 유전자들의 발현을 통해 골지체 기능 회복 또는 세포 사멸을 유도한다. 전사 인자에 따라 여러 종류의 골지체 스트레스 반응 경로들이 알려졌고 TFE3 경로가 대표적이다.