이 연구에서 본 연구진은 개별 대장암 환자의 종양내 이질성을 모델링 하기 위해 12명의 대장암 환자로부터 43개의 대장암 오가노이드와 23개의 대장암 세포주를 수립하였다. 수립한 모델을 통해 대장암은 단일 종양내에서 유전체뿐만 아니라 전사체 단계에서도 매우 이질적임을 밝혀내었다. 또한 오가노이드와 세포주가 모두 원발성 종양의
유전체적 이질성을 유지한다는 것을 확인하였으며, 전임상 모델로 널리 쓰이는 세포주보다 오가노이드가 전사체 및 단백질체의 이질성을 보다 잘 유지하는 모델임을 확인하였다. 유전형 분석을 통해 종양유발 인자로 널리 알려진 유전자 (APC, KRAS, SMAD4, TP53 등)들의 돌연변이는 종양 전반에 존재하며, 암이 발생한 위치마다 특이적으로 존재하는 돌연변이에 의해 대장암의 종양내 이질성이 유도됨을 밝혀내었다.
이러한 유전체, 전사체, 단백질체 이질성은 동일 환자에서 유래한 대장암 오가노이드의 약물 반응에 크게 영향을 주었으며, 특히 유전체와 전사체의 상호 분석을 통하여 보다 정확한 대장암 약물 반응 예측이 가능함을 밝혀내었다.
이러한 결과는 단일 생검 기반 오가노이드는 환자 반응을 정확히 예측하는 데 본질적인 한계가 있음을 시사하며, 종양내 이질성으로 인한 항암제 내성을 극복하기 위해서는 전사체 및 단백질체의 종양 이질성에 대한 포괄적인 이해와 종양 전반에 존재하는 체세포 돌연변이를 표적으로 하는 항암제 검색이 병행되어야 한다. 본 연구는 한국세포주연구재단, 서울대학교병원, 한국연구재단(다부처 생명연구자원 선진화사업, 배양세포 클러스터 육성)의 지원으로 수행되었다.